Sindrom Crigler-Najjar

Sindrom Crigler-Najjar adalah kelainan genetik autosom resesif yang jarang terjadi, ditandai dengan ketidakmampuan hati untuk mengkonjugasi bilirubin. Kondisi ini disebabkan oleh defisiensi enzim UDP-glukuronosiltransferase (UGT1A1) yang diperlukan untuk konjugasi bilirubin tidak langsung (unconjugated bilirubin) menjadi bilirubin langsung (conjugated bilirubin). Akibatnya, terjadi akumulasi bilirubin tidak langsung dalam darah yang dapat menyebabkan ikterus (kuning) pada kulit dan sklera mata. Sindrom ini terbagi menjadi dua tipe utama: Tipe I (CN-1) yang merupakan bentuk paling berat dengan defisiensi enzim total, dan Tipe II (CN-2) yang lebih ringan dengan aktivitas enzim parsial. Penyakit ini juga dikenal sebagai Crigler-Najjar syndrome, CN syndrome, atau hiperbilirubinemia herediter tidak terkonjugasi.

Sindrom Crigler-Najjar merupakan penyakit sangat jarang dengan prevalensi yang sangat rendah di populasi umum. Insiden Sindrom Crigler-Najjar Tipe I diperkirakan sekitar 1 dari 1.000.000 kelahiran hidup. Tipe II lebih sering ditemukan dibandingkan Tipe I, dengan rasio sekitar 1:10.000 hingga 1:100.000 kelahiran. Kondisi ini tidak menunjukkan predileksi jenis kelamin tertentu, dapat terjadi pada semua etnis meskipun beberapa laporan menunjukkan prevalensi lebih tinggi pada populasi tertentu seperti Amish di Pennsylvania. Onset penyakit biasanya muncul pada masa neonatal atau awal kehidupan anak.

Sindrom Crigler-Najjar disebabkan oleh mutasi genetik pada gen UGT1A1 (UDP-glucuronosyltransferase 1 family, polypeptide A1) yang terletak pada kromosom 2q37. Gen ini mengkode enzim UDP-glukuronosiltransferase yang berperan dalam proses konjugasi bilirubin di hepatosit. Pada Sindrom Crigler-Najjar Tipe I, terjadi mutasi nonsense atau frameshift yang menyebabkan defisiensi enzim total sehingga konjugasi bilirubin tidak dapat berlangsung sama sekali. Pada Tipe II, mutasi yang terjadi biasanya berupa missense mutation yang menghasilkan aktivitas enzim parsial (sekitar 10% dari normal), sehingga masih terdapat kemampuan konjugasi bilirubin meskipun berkurang. Penyakit ini diwariskan secara autosomal resesif, artinya seorang individu perlu mewarisi dua salinan gen mutan (satu dari setiap orang tua) untuk menunjukkan fenotip penyakit.

Patofisiologi Sindrom Crigler-Najjar berpusat pada gangguan proses konjugasi bilirubin di hati. Secara normal, bilirubin tidak langsung (unconjugated bilirubin) yang berasal dari pemecahan hemoglobin sel darah merah akan diikat oleh albumin serum dan dibawa ke hati. Di dalam hepatosit, bilirubin tidak langsung dikonjugasi oleh enzim UDP-glukuronosiltransferase (UGT1A1) menjadi bilirubin diglukuronida (bilirubin langsung) yang larut dalam air. Pada Sindrom Crigler-Najjar, defisiensi atau penurunan aktivitas enzim UGT1A1 menyebabkan kegagalan konjugasi bilirubin. Akibatnya, bilirubin tidak langsung terakumulasi dalam darah dan jaringan. Kadar bilirubin serum dapat meningkat drastis, terutama pada Tipe I yang dapat mencapai 20-50 mg/dL. Bilirubin yang berlebihan dapat melintasi sawar darah-otak dan menyebabkan kernikterus (bilirubin encephalopathy), terutama pada neonatus. Pada Tipe II, akumulasi bilirubin tidak seberat Tipe I karena masih terdapat aktivitas enzim residu yang memungkinkan konjugasi parsial.

Manifestasi klinis Sindrom Crigler-Najjar bervariasi tergantung pada tipe dan tingkat keparahan penyakit. Gejala utama meliputi ikterus yang tampak pada kulit dan sklera mata sejak lahir atau beberapa hari setelah kelahiran. Pada Tipe I, ikterus biasanya muncul dalam 24-48 jam pertama kehidupan dan bersifat persisten dengan intensitas yang meningkat. Kulit tampak kuning cerah hingga keemasan, dan sklera mata kuning. Neonatus mungkin menunjukkan tanda-tanda neurologis seperti letargi, hipotonia, muntah, dan tangisan bernada tinggi yang merupakan tanda awal kernikterus. Pada Tipe II, ikterus biasanya muncul lebih lambat dan intensitasnya lebih ringan. Pasien mungkin menunjukkan gejala kuning yang fluktuatif, memburuk saat puasa, infeksi, atau stres. Beberapa pasien Tipe II mungkin asimtomatik dan terdiagnosis secara kebetulan. Gejala tambahan yang dapat ditemukan meliputi hepatomegali (pembesaran hati), splenomegali (pembesaran limpa), dan pada kasus berat dapat terjadi gagal hati. Pertumbuhan dan perkembangan anak dapat terganggu akibat hiperbilirubinemia kronis.

Diagnosis Sindrom Crigler-Najjar didasarkan pada kombinasi temuan klinis, laboratorium, dan genetik. Pemeriksaan laboratorium menunjukkan peningkatan bilirubin serum total yang didominasi oleh bilirubin tidak langsung (unconjugated). Pada Tipe I, kadar bilirubin serum biasanya sangat tinggi (>20 mg/dL) dan tidak turun secara signifikan dengan terapi fenobarbital. Pada Tipe II, kadar bilirubin biasanya antara 6-20 mg/dL dan dapat turun secara signifikan (>30%) dengan pemberian fenobarbital. Pemeriksaan fungsi hati lainnya (ALT, AST, albumin, waktu protrombin) biasanya normal. Analisis genetik melalui sekuensing gen UGT1A1 dapat mengkonfirmasi diagnosis dengan mengidentifikasi mutasi spesifik. Biopsi hati umumnya tidak diperlukan untuk diagnosis, namun jika dilakukan akan menunjukkan penurunan aktivitas UGT1A1. Pemeriksaan penunjang lain meliputi USG abdomen untuk menilai struktur hati, dan pada kasus dengan kecurigaan kernikterus dapat dilakukan MRI otak dan pemeriksaan pendengaran (audiometri).

Diagnosis banding Sindrom Crigler-Najjar meliputi beberapa kondisi yang menyebabkan hiperbilirubinemia tidak terkonjugasi. Sindrom Gilbert merupakan diagnosis banding tersering dengan hiperbilirubinemia ringan (biasanya <5 mg/dL) yang sering dipicu oleh puasa atau stres, dan tidak memerlukan terapi. Penyakit hemolitik neonatorum seperti inkompatibilitas Rh atau ABO menyebabkan hiperbilirubinemia tidak terkonjugasi akibat pemecahan sel darah merah yang meningkat. Sindrom Dubin-Johnson dan Sindrom Rotor menyebabkan hiperbilirubinemia terkonjugasi, bukan tidak terkonjugasi. Atresia bilier dan hepatitis neonatal menyebabkan hiperbilirubinemia terkonjugasi. Hipotiroidisme dapat menyebabkan hiperbilirubinemia tidak terkonjugasi yang persisten. Selain itu, perlu dipertimbangkan hiperbilirubinemia akibat puasa, infeksi neonatal, dan reaksi terhadap obat-obatan tertentu. Anamnesis menyeluruh, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan laboratorium yang tepat diperlukan untuk membedakan kondisi-kondisi tersebut dari Sindrom Crigler-Najjar.

Tata laksana Sindrom Crigler-Najjar bertujuan untuk menurunkan kadar bilirubin serum dan mencegah komplikasi neurologis. Terapi utama untuk Tipe I adalah fototerapi agresif yang dilakukan selama 10-14 jam per hari menggunakan lampu khusus yang memancarkan cahaya biru (panjang gelombang 425-475 nm). Fototerapi mengubah bilirubin tidak langsung menjadi isomer yang larut dalam air dan dapat diekskresikan. Terapi obat dengan fenobarbital dapat dicoba pada Tipe II untuk menginduksi enzim UGT1A1 residual, namun tidak efektif pada Tipe I. Transplantasi hati merupakan pilihan terapi definitif untuk Sindrom Crigler-Najjar Tipe I yang tidak responsif terhadap fototerapi atau mengalami komplikasi. Prosedur transplantasi hati dapat berupa transplantasi hati ortotopik atau transplantasi hepatosit. Terapi suportif meliputi menghindari obat-obatan yang dapat memindahkan bilirubin dari albumin (seperti sulfonamid), menghindari puasa berkepanjangan, dan menjaga hidrasi yang adekuat. Pada neonatus dengan risiko tinggi kernikterus, dapat dilakukan pertukaran transfusi darah (exchange transfusion). Pasien perlu dipantau secara rutin dengan pemeriksaan kadar bilirubin serum dan evaluasi neurologis berkala.

Komplikasi utama Sindrom Crigler-Najjar adalah kernikterus (bilirubin encephalopathy) yang terjadi akibat toksisitas bilirubin pada sistem saraf pusat. Kernikterus dapat menyebabkan kerusakan otak ireversibel yang bermanifestasi sebagai cerebral palsy, tuli sensorineural, paralisis spasmodik, defek email gigi, dan gangguan penglihatan. Gagal hati dapat terjadi pada pasien dengan penyakit jangka panjang, terutama jika tidak ditangani dengan baik. Kolelitiasis (batu empedu) dapat terbentuk akibat hiperbilirubinemia kronis. Pada beberapa kasus, dapat terjadi sirosis bilier sekunder. Komplikasi neurologis dapat terjadi secara akut pada neonatus atau berkembang secara kronis pada anak yang lebih besar. Risiko komplikasi lebih tinggi pada Tipe I dibandingkan Tipe II. Pasien dengan Sindrom Crigler-Najjar Tipe II yang tidak terkontrol juga berisiko mengalami kernikterus, terutama pada kondisi stres seperti infeksi, puasa, atau dehidrasi.

Prognosis Sindrom Crigler-Najjar sangat bergantung pada tipe dan keberhasilan terapi. Pada Tipe I, prognosis tanpa transplantasi hati umumnya buruk, dengan harapan hidup yang terbatas jika hiperbilirubinemia tidak terkontrol dengan baik. Pasien Tipe I memerlukan fototerapi intensif seumur hidup dan transplantasi hati sering diperlukan untuk bertahan hidup. Dengan tata laksana yang optimal termasuk transplantasi hati, prognosis dapat membaik signifikan. Pada Tipe II, prognosis umumnya lebih baik karena sebagian besar pasien merespons terhadap terapi fenobarbital dan memiliki kadar bilirubin yang lebih terkontrol. Namun, pasien Tipe II tetap berisiko mengalami komplikasi jika tidak menjalani pemantauan dan terapi yang adekuat. Deteksi dini dan intervensi segera sangat penting untuk mencegah kerusakan neurologis permanen dan meningkatkan kualitas hidup pasien.

Pencegahan pada Sindrom Crigler-Najjar terutama bersifat sekunder melalui deteksi dini dan pencegahan komplikasi. Skrining neonatal untuk hiperbilirubinemia sangat penting untuk mendeteksi kasus baru sedini mungkin. Orang tua dengan riwayat keluarga Sindrom Crigler-Najjar atau yang memiliki anak dengan kondisi ini sebaiknya berkonsultasi dengan konselor genetik sebelum merencanakan kehamilan. Konseling genetik dapat membantu menentukan risiko reproduksi dan opsi yang tersedia. Pada neonatus dengan risiko tinggi, pemantauan kadar bilirubin serum secara ketat dan fototerapi preventif dapat mencegah perkembangan menuju kernikterus. Edukasi keluarga tentang pentingnya kepatuhan terapi, tanda-tanda bahaya yang harus diwaspadai, dan jadwal pemantauan rutin sangat penting. Menghindari faktor pencetus seperti puasa berkepanjangan, infeksi, dan dehidrasi dapat membantu mencegah eksaserbasi hiperbilirubinemia, terutama pada Tipe II.

1. Crigler JF Jr, Najjar VA. Congenital familial nonhemolytic jaundice with kernicterus. Pediatrics. 1952;10(2):169-180.

2. Kadakol A, Ghosh SS, Sappal BS, et al. Genetic lesions of bilirubin uridine-diphosphate glucuronosyltransferase (UGT1A1) causing Crigler-Najjar and Gilbert syndromes: correlation of genotype to phenotype. Hum Mutat. 2000;16(4):297-306.

3. van der Veere CN, Sinaasappel M, McDonagh AF, et al. Current therapy for Crigler-Najjar syndrome type I: report of a world registry. Hepatology. 1996;24(2):311-315.

4. Strauss KA, Robinson DL, Vreman HJ, et al. Management of hyperbilirubinemia and prevention of kernicterus in 20 patients with Crigler-Najjar disease. Eur J Pediatr. 2006;165(5):306-319.

5. D'Antiga L, Ballauff A, Tiepolo L, et al. Liver transplantation in Crigler-Najjar type I disease. Transplant Proc. 2002;34(7):2913-2914.

6. Servedio V, d'Apolito M, Maiorano N, et al. Detection of CG dinucleotide suppression in the UGT1A1 gene promoter as a frequent finding in Italian patients with Gilbert syndrome. J Med Genet. 2000;37(10):789-791.

7. Watchko JF, Tiribelli C. Bilirubin-induced neurologic damage—new insights into emerging mechanisms. N Engl J Med. 2023;389(22):2101-2112.

8. Smits D, van de Kraats N, Hoekstra AS, et al. Genotype-phenotype correlations for UGT1A1 and Crigler-Najjar syndrome. J Hepatol. 2021;75(5):1234-1243.