C15.3: Neoplasma Jinak dan Ganas Esofagus Bagian Atas

Kanker esofagus merupakan neoplasma ganas ke-6 yang paling umum di dunia dengan estimasi 572.000 kasus baru dan 509.000 kematian setiap tahun secara global. Insiden neoplasma ganas esofagus bagian atas bervariasi secara signifikan berdasarkan wilayah geografis. Di Asia Timur dan Tengah, terutama di kawasan yang dikenal sebagai 'Asian Esophageal Cancer Belt' yang membentang dari Iran hingga Tiongkok utara, insiden kanker esofagus sangat tinggi. Di Indonesia, kanker esofagus termasuk dalam neoplasma ganas yang perlu mendapat perhatian dengan prevalensi yang meningkat dalam beberapa dekade terakhir. Rasio jenis kelamin menunjukkan predominansi pada laki-laki dengan perbandingan sekitar 2-4:1. Insiden meningkat secara signifikan setelah usia 50 tahun dengan puncak insiden pada dekade ke-7 dan ke-8 kehidupan. Neoplasma ganas esofagus bagian atas ketiga menyumbang sekitar 10-15% dari seluruh kasus kanker esofagus.

Berbagai faktor risiko telah diidentifikasi dalam perkembangan neoplasma ganas esofagus bagian atas. Faktor risiko utama meliputi: (1) Penggunaan tembakau dan alkohol: Kombinasi konsumsi alkohol berlebihan dan merokok merupakan faktor risiko paling signifikan untuk keganasan esofagus bagian proksimal, terutama untuk karsinoma sel skuamosa. (2) Diet dan nutrisi: Defisiensi vitamin (A, C, B12, folat), mineral (zinc, selenium), serta asupan rendah buah dan sayuran segar meningkatkan risiko. (3) Paparan karsinogen: Paparan kronis terhadap nitrosamin, hidrokarbon aromatik polisiklik, dan aflatoksin dapat meningkatkan insiden. (4) Faktor termal: Konsumsi makanan dan minuman sangat panas secara berulang menyebabkan trauma termal kronis pada mukosa esofagus. (5) Infeksi human papillomavirus (HPV): Beberapa studi menunjukkan hubungan antara infeksi HPV dengan karsinoma sel skuamosa esofagus bagian atas. (6) Kondisi pramaligna: Esofagitis kronis, esofagus Barrett, tilosis, dan anemia Plummer-Vinson syndrome meningkatkan risiko transformasi maligna. (7) Faktor genetik: Riwayat keluarga dengan kanker esofagus meningkatkan risiko relatif.

Patogenesis neoplasma ganas esofagus bagian atas melibatkan serangkaian perubahan genetik dan molekular yang progresif. Histopatologi neoplasma ganas esofagus bagian atas didominasi oleh karsinoma sel skuamosa yang menyumbang sekitar 90-95% kasus, berbeda dengan keganasan esofagus distal yang lebih sering berupa adenokarsinoma. Proses karsinogenesis dimulai dengan perubahan epitel skuamosa normal menjadi displasia. Displasia ringan berkembang menjadi displasia sedang, kemudian displasia berat, dan akhirnya karsinoma in situ sebelum menjadi kanker invasif. Perubahan molekular yang terlibat meliputi: (1) Overekspresi onkogen seperti EGFR, HER2, dan cyclin D1. (2) Inaktivasi gen supresor tumor termasuk TP53, CDKN2A, dan Rb. (3) Amplifikasi c-MYC. (4) Perubahan pada jalur sinyal seluler termasuk PI3K/AKT/mTOR dan MAPK/ERK. (5) Aneuploidi DNA dan ketidakstabilan mikrosatelit. Progresi tumor melibatkan invasi lamina propria, muskularis mukosa, dan submukosa sebelum mencapai lapisan muskularis propria dan struktur sekitar.

Gejala klinis neoplasma ganas esofagus bagian atas ketiga umumnya tidak spesifik pada stadium awal dan sering diabaikan oleh pasien. Manifestasi klinis utama meliputi: (1) Disfagia: Kesulitan menelan merupakan gejala kardinal yang awalnya terjadi pada makanan padat dan secara progresif berkembang menjadi kesulitan menelan makanan cair. Disfagia biasanya muncul ketika lumen esofagus menyempit hingga kurang dari 13 mm. (2) Odinfagia: Nyeri saat menelan yang menandakan ulserasi atau invasi tumor ke struktur sekitar. (3) Penurunan berat badan: Penurunan berat badan yang tidak disengaja akibat disfagia dan hipermetabolisme tumor. (4) Nyeri retrosternal: Nyeri dada yang tumpul atau tajam yang dapat menjalar ke punggung. (5) Regurgitasi: Pengembalian makanan atau saliva akibat obstruksi. (6) Gejala sistemik: Anoreksia, kelelahan, dan anemia. (7) Suara serak: Akibat keterlibatan nervus laringeus rekuren. (8) Batuk saat menelan: Menunjukkan fistula trakeoesofagus. Pada pemeriksaan fisik dapat ditemukan limfadenopati servikal, hepatomegali, dan tanda-tanda metastasis jauh.

Pendekatan diagnostik untuk neoplasma ganas esofagus bagian atas memerlukan kombinasi berbagai modalitas untuk konfirmasi histopatologis dan penentuan stadium. Metode diagnostik meliputi: (1) Endoskopi atas dengan biopsi: Prosedur diagnostik utama yang memungkinkan visualisasi langsung lesi dan pengambilan sampel jaringan untuk histopatologi. Esofagoskopi dengan iluminasi dan insufflasi udara memungkinkan identifikasi lesi yang terlihat. Biopsi jebakan (bite-on-bite) atau biopsi dengan jarum halus direkomendasikan untuk mendapatkan sampel yang adekuat. (2) Kontras barium swallow: Memperlihatka defek pengisian, penyempitan lumen, dan irregularitas kontur mukosa. (3) CT scan toraks dan abdomen: Evaluasi ekstensi tumor lokal, keterlibatan kelenjar getah bening, dan metastasis hepar. (4) PET-CT: Penilaian metastasis jauh dan staging akurat. (5) Endosonografi (EUS): Evaluasi kedalaman invasi tumor dan keterlibatan kelenjar getah bening regional dengan akurasi tinggi. (6) Bronkoskopi: Diindikasikan untuk tumor esofagus bagian atas untuk menilai invasi trakeobronkial. (7) Laboratorium: Pemeriksaan darah lengkap, fungsi hati, fungsi ginjal, dan penanda tumor seperti SCC (squamous cell carcinoma antigen) dan CYFRA 21-1.

Penentuan stadium neoplasma ganas esofagus bagian atas menggunakan sistem TNM dari American Joint Committee on Cancer (AJCC) edisi ke-8. Klasifikasi TNM untuk kanker esofagus meliputi: T (Tumor Primer): Tis untuk karsinoma in situ, T1 untuk invasi lamina propria atau submukosa (T1a dan T1b), T2 untuk invasi muskularis propria, T3 untuk invasi adventitia, T4 untuk invasi struktur sekitar (T4a: pleura, perikardium, vena azygos, diafragma, peritoneum; T4b: aorta, korpus vertebra, trakea). N (Kelenjar Getah Bening): N0 tanpa metastasis kelenjar getah bening, N1 untuk 1-2 kelenjar getah bening regional, N2 untuk 3-6 kelenjar getah bening, N3 untuk 7 atau lebih kelenjar getah bening. M (Metastasis Jauh): M0 tanpa metastasis jauh, M1 dengan metastasis jauh. Stadium dikelompokkan menjadi Stadium 0 (TisN0M0), Stadium I (T1N0-1M0), Stadium II (T2-3N0-1M0 atau T1N2M0), Stadium III (T4a-bN0-2M0 atau T1-3N3M0), dan Stadium IV (semua T dengan M1). Untuk tumor bagian atas, grading juga mempertimbangkan kedekatan dengan struktur mediastinum superior.

Penatalaksanaan neoplasma ganas esofagus bagian atas ketiga memerlukan pendekatan multidisipliner yang disesuaikan dengan stadium penyakit, kondisi pasien, dan preferensi. Modalitas terapi meliputi: (1) Pembedahan: Esofagektomi tetap merupakan pilihan kuratif untuk tumor yang dapat direseksi. Untuk tumor bagian atas, pendekatan bedah dapat berupa esofagektomi transhiatal, esofagektomi transtorasik (Ivor Lewis atau Sweet), atau esofagektomi via servikal dengan anastomosis faringo-esofagus. Reseksi bedah umumnya dikombinasikan dengan rekonstruksi menggunakan lambung (gastric pull-up) atau kolon sebagai conduit. (2) Kemoradiasi definitif: Merupakan modalitas kuratif untuk pasien dengan tumor yang tidak dapat direseksi atau yang tidak bersedia menjalani operasi. Regimen kemoterapi berbasis cisplatin dan 5-fluorouracil dikombinasikan dengan radioterapi 50-50.4 Gy. (3) Kemoradiasi neoadjuvan: Terapi multimodal dengan kemoradiasi neoadjuvan diikuti esofagektomi telah menunjukkan peningkatan survival untuk stadium II-III. (4) Radioterapi: Dapat diberikan sebagai terapi definitif, neoadjuvan, adjuvan, atau paliatif untuk kontrol gejala. (5) Kemoterapi: Digunakan dalam berbagai konteks termasuk neoadjuvan, adjuvan, dan paliatif. Regimen yang umum meliputi cisplatin-5FU, carboplatin-paklitaxel, dan FOLFOX. (6) Terapi target: Trastuzumab untuk tumor dengan overexpresi HER2, ramucirumab untuk VEGFR2. (7) Imunoterapi: Pembrolizumab dan nivolumab telah disetujui untuk kanker esofagus lanjut. (8) Terapi paliatif: Untuk penyakit metastatik, tujuan adalah palliasi gejala melalui stent esofagus, radioterapi paliatif, dan kemoterapi.

Prognosis neoplasma ganas esofagus bagian atas ketiga umumnya kurang menguntungkan dengan tingkat survival 5 tahun yang masih rendah meskipun telah terjadi kemajuan dalam modalitas terapi. Survival 5 tahun secara keseluruhan untuk kanker esofagus berkisar antara 15-25%, dengan variasi berdasarkan stadium saat diagnosis. Stadium dini (I-II) memiliki prognosis lebih baik dengan survival 5 tahun sekitar 40-60% setelah reseksi bedah kuratif. Stadium lanjut lokal (III) memiliki survival 5 tahun sekitar 15-30% dengan terapi multimodal. Stadium metastatik (IV) memiliki prognosis sangat buruk dengan survival median 8-12 bulan dan survival 5 tahun kurang dari 5%. Faktor prognostik yang mempengaruhi outcome meliputi stadium penyakit saat diagnosis, tipe histopatologi, grade tumor, kedalaman invasi, keterlibatan kelenjar getah bening, status reseksi (R0 vs R1/R2), respons terhadap terapi neoadjuvan, dan kondisi umum pasien (performansi status). Tumor bagian atas memiliki tantangan bedah yang lebih kompleks dan risiko morbiditas postoperatif yang lebih tinggi dibandingkan tumor bagian bawah.

Pencegahan neoplasma ganas esofagus bagian atas dapat dilakukan melalui beberapa strategi. Pencegahan primer meliputi: (1) Modifikasi gaya hidup: Penghentian merokok dan pembatasan konsumsi alkohol merupakan intervensi paling penting dalam pencegahan. (2) Diet sehat: Peningkatan asupan buah-buahan, sayuran, dan makanan tinggi serat. Konsumsi makanan dan minuman dalam suhu yang tidak terlalu panas untuk menghindari trauma termal kronis. (3) Kontrol berat badan: Menjaga indeks massa tubuh dalam rentang normal. (4) Penghindaran paparan karsinogen: Perlindungan occupational dari paparan bahan kimia berbahaya. Pencegahan sekunder melalui deteksi dini sangat penting terutama pada populasi berisiko tinggi. Skrining endoskopi direkomendasikan untuk individu dengan faktor risiko tinggi seperti riwayat keluarga, anemia Plummer-Vinson, atau tilosis. Identifikasi dan pengelolaan kondisi pramaligna seperti esofagitis refluks dan esofagus Barrett juga penting dalam mencegah progresi menjadi keganasan.

Neoplasma ganas esofagus bagian atas dapat menimbulkan berbagai komplikasi yang signifikan. Komplikasi lokal meliputi obstruksi esofagus progresif, fistula trakeoesofagus yang menyebabkan pneumonitis aspirasi, fistula esofagomediastinal, dan perdarahan gastrointestinal akibat ulserasi tumor. Komplikasi sistemik mencakup malnutrisi dan kakeksia kanker akibat disfagia dan hipermetabolisme, pneumonia aspirasi, tromboembolisme vena, dan komplikasi metastatik ke hepar, paru, otak, dan tulang. Komplikasi terkait terapi termasuk komplikasi postoperatif ( kebocoran anastomosis, striktur, refluks, dan morbiditas pulmoner), komplikasi kemoradiasi (esofagitis, striktur, pneumonitis radiasi), dan komplikasi kemoterapi (mielosupresi, nefrotoksisitas, neuropati).

1. WHO Classification of Tumours Editorial Board. Digestive System Tumours. WHO Classification of Tumours. 5th ed. Lyon: IARC Press; 2019.
2. Ajani JA, D'Amico TA, Bentrem DJ, et al. Esophageal and Esophagogastric Junction Cancers, Version 2.2019, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2019;17(7):855-883.
3. Oberholzer R, Schmid RA. Oesophageal cancer: new aspects of diagnosis and treatment. Swiss Med Wkly. 2019;149:w13049.
4. Smyth EC, Lagergren J, Fitzgerald RC, et al. Oesophageal cancer. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17048.
5. Rustgi AK, El-Serag HB. Esophageal carcinoma. N Engl J Med. 2014;371(26):2499-2509.
6. Short MW, Burgers K, Fry VT. Esophageal Cancer. Am Fam Physician. 2017;95(1):22-28.
7. Lordick F, Mariette C, Haustermans K, et al. Oesophageal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2016;27(suppl 5):v50-v57.
8. Lagergren J, Smyth E, Cunningham D, Lagergren P. Oesophageal cancer. Lancet. 2017;390(10110):2383-2396.
9. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Guidelines Version 2.2024: Esophageal and Esophagogastric Junction Cancers. Plymouth Meeting, PA: NCCN; 2024.
10. Arnold M, Soerjomataram I, Ferlay J, Forman D. Global incidence of oesophageal cancer by histological subtype in 2012. Gut. 2015;64(3):381-387.